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三、为什么会得癌症?这是关于癌症的最强深度科普

李志中

 

清华大学本科,杜克大学癌症生物学博士

美国诺华癌症新药开发部资深研究员

爱好科研、科普和公益

《癌症·真相:医生也在读》作者

“健康不是闹着玩儿”公众号运营者


七、中医能治疗癌症么


我们谈谈一个网络热门话题:“中医”,基本就是继续找骂的节奏。


先说明一下,这部分以及后面板块的部分内容是我写的系列里面最不 “科学” 的一次,里面充满了我个人情感和个人价值观,与 “科学家” 身份无关。


我从小身体孱弱,中药汤吃了无数,西药也吃了很多。所以个人作为优秀小白鼠,对中医西医都有丰富的第一手资料。扁桃体发炎的时候有时吃青霉素胶囊,也有时候喝板蓝根冲剂,青霉素来得快,板蓝根来得很慢,但是最后反正都好了。很多 “小毛病” 都是这样,选中药确实没啥问题。


但是到了癌症这里,西医基本实现了垄断,从放疗,化疗,靶点药物,骨髓移植到最近火得不行的免疫治疗,无一不是西医的理论和实践。


那么中医能治疗癌症么?作为普通群众,我觉得答案应该是 “能”,毕竟在现实中确实有光吃中药就稳定下来的癌症病人;但是作为被西方科学系统 “洗脑” 过的科学家,我又非常犹豫,因为我们并不知道病人 "如何/为什么” 被中药治好了。


中医和西医之争,我觉得更多是哲学之争,而非纯粹科学之争。中医强调 “系统” 和 “经验”,西医强调 “对症” 和 “证据”。在西医系统里面,你不仅需要治好病人,而且还要明确知道为什么治好了,所以我们在药厂一方面开发药物,一方面拼命寻找和药效相关的 “生物标记”(biomarker)。有一个能预测药效的 “生物标记”,是很重要的,比如诺华最新的抗肺癌药ZYKADIA?,只对ALK基因突变的病人才有用 。在临床试验和目前进入市场后,只有基因测序是ALK突变的病人才会使用ZYKADIA。


中医则完全没有这个 “困扰”,只要治好了病人,即使100个里面只治好了一两个,我们就会说中药有效!这是很多西方人不相信中医,很多中国科学家近年来对中医排斥的重要原因:中医到底是拼运气还是真科学?! 但是在癌症这件事情上,治愈率低不是根本问题。因为即使西方上市的抗癌药,不用 “生物标记”,而用到不筛选的癌症病人身上,效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上,有效率不会超过3%(因为只有4%左右肺癌病人有ALK突变,而ZYKADIA对70%左右ALK突变病人有效)。


其实,以往在 “生物标记” 被广泛理解和应用之前,很多抗癌药都过不了临床试验,因为这些试验药物对绝大多数(95%以上)病人都没效果。现在美国的药监局(FDA)正在联合各大药厂开展一个大项目:从以前 “失败” 的药物中淘金子。理由是虽然 “失败” 的试验药物在大规模临床试验中对多数病人都没啥效果,但是如果对其中有一个或者几个病人有效,如果我们现在能用新的生物检测技术,知道这一个或者几个病人有什么特别之处(基因突变,肿瘤代谢,表观基因组学之类的),也许这些 “失败” 的药物就能焕发青春,被开发成只针对有这类病人的 “特效药”。


我觉得相似的道理,中医治疗癌症之所以不受大家待见,是因为它对绝大多数人都没啥效果,但是如果能把 “生物标记” 的概念引入中医,是不是能从一定程度上改变大家的观点呢?还没那么简单。因为中药还有一个严重不符合西方科学观的东西:靶点是未知的!西药的 “生物标记” 绝大多数时候都和药物的靶点直接相关,比如ZYKADIA直接针对的就是突变的ALK蛋白活性,这同时也是 “生物标记”。中药就麻烦了,”调养五脏六腑” “增强身体机能” “促进代谢废物排出”,说白了,就是 “综合调理”。但是在西方科学家眼中,这简直就是伪科学和民科。


我们之所以不知道中药的靶点,是因为我们不知道中药里到底有什么,特别是什么是有效成分。一堆的草药,动物尸体,粪便(不信啊,去查查 “夜明砂”)之类的东西煮在一起,谁知道里面到底啥是有效成分?别说中药了,你知道 “小鸡炖蘑菇” 里面啥是有效成分么?


现在很多人尝试用现代科学的方法分离中药中的核心有效成分,可惜成功的很少,但是偶尔也有运气好的,比如大名鼎鼎的 “青蒿素”,这种从中药青蒿中提取的化合物对治疟疾有奇效,在世界上救了几百万人,在2011年得到了号称 “诺贝尔奖前传”的 “拉斯克奖临床医学奖” 。我个人觉得如果中药是 “单方”,提纯化合物可能还有希望,如果是 “复方”,用现在的技术和理念,大家真可以洗洗睡了。可惜,中药绝大多数都是复方。


目前,我觉得纯靠中医取代化疗放疗来治癌症风险太大,成功率不会超过1%。但是中医作为西医化疗放疗后的身体调理,可能比用西医更好。西医因为靶点太单一,要做全面身体调理基本不可能的,这个时候,也许 “一锅乱炖” 的中药反而会好一些。


改变中医在抗癌界地位的最终办法还得是大规模临床双盲实验,让客观效果说了算。这是不变的真理,对各种医疗办法和技术都适用,无论你是东方医学还是西方医学,喜欢混沌还是单一。


最后说句不科学的幻想:最近两年癌症研究领域的最大突破是临床上免疫疗法的成功,虽然目前还是早期,只测试了很小部分病人,但是临床实验结果确实让人鼓舞,比如在皮肤癌中的效果超越了现有的所有药物,让很多只能活几个月的病人多活了几年 ! 我一直觉得中医中很多药强调的所谓 “系统调理”,也许靶点是在免疫系统?!如果是这样,也许我们真有幸有一天在抗癌药物领域看到中国传统医药大发异彩了。


八、溶瘤病毒,以毒攻毒还是毒上加毒


最近中山大学的颜光美教授研究小组火了,因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文,阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒,具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长,而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道,认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件,还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。


好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说:溶瘤病毒是真实存在的,现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨,合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水:M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱,这种学术化研究离临床还非常遥远,类似这样的论文每年至少好几百篇,能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。


我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏:传话。(一群人站成一排,第一个人开始说一句话给第二个人听,第二个给第三个人听,一个个传下去,等到最后一个人再说出来,经常让人捧腹大笑)


第一个(颜教授团队)说:M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用,对正常细胞影响比较小,在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中,能"减缓"肿瘤生长,对小鼠没有"太强"的毒性。(1)(大家注意一下引号里的内容,这些修饰词对科学严谨性至关重要)


第二个(有些科学素养的媒体)说:中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞,对正常细胞无毒副作用!


第三个(基本没有科学素养的媒体)说:中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。


第N个(无名真相群众)说:中国科学家发现天然抗癌病毒,人类将攻克癌症,有望冲击诺贝尔奖!(这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的)


几次传话(转载)以后,意思已经完全变了,从一个严谨的科学研究课题,变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车,就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”,也远远超出了颜教授团队的想象:本来只治好了几只老鼠,发了一篇还不错的文章,怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么?


颜教授现在也是骑虎难下了,今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验(再感叹一下中国速度),3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去,只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架,认真,仔细,科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献,但是前提得是”靠谱“。


好了,回到溶瘤病毒(Oncolytic Virus),到底是个神马东西,现在临床到什么地步了?


所谓溶瘤病毒,并不是特定的一种病毒,而是指一类倾向于感染肿瘤细胞,同时在癌细胞里面能够大量繁殖,最终让肿瘤细胞裂解,破碎,死亡的一类病毒。需要说明的是,溶瘤病毒也会感染正常细胞,只是因为各种原因,它们对正常细胞毒性弱很多。


用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法,100多年以前,有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后,癌症细胞会减少(4,5)。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞,所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒,但是结果很惨淡,有效的例子极少,而且多数病人都被严重感染,甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“,成了“毒上加毒”,这个狂野的想法也就暂时搁浅了。


到了1950年前后,新的临床实验规范慢慢建立,这时候出现了新一代狂野医生,希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比,虽然新狂野医生实验设计规范了许多,但干的事情却基本是一样:肝炎病毒,黄热病毒,西尼罗河病毒,乌干达病毒,统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒,所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内!可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策,对新的治疗方法有多么的渴望。


新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam,这两人一个做动物模型,一个做临床,神雕侠侣,珠联璧合,尝试了很多病人,发了无数研究论文(6,7),顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念,可惜理想是丰满的,现实是骨感的:最后的临床结果要不然就是无效,要不然就是不安全,总之一句话,没用!


但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费,在无数的失败中,人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒,也可以有溶瘤的效果,于是大家开始尝试人体内不致病的病毒,比如腺病毒,或者动物身上的病毒,比如鸡病毒,鸟病毒,猪病毒,狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限,但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别,所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。


另外,大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好,但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别,然后清除掉了,能到达肿瘤部位的微乎其微。


在后面的三,四十年,虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒,但是受到科学和技术的限制,一直无法突破瓶颈。


直到1990年后人们能够对基因进行改造(传说中的转基因),曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒,有很多的好处:


1、去掉病毒里的毒性基因,让它更安全。


2、给病毒的表面加上特殊蛋白,可以更特异地识别癌细胞。


3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后,不仅能杀死癌细胞,而且能激活免疫系统,形成更长期持久的治疗效果。


从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后(8),群雄并起,在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止,美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒,但是现在有50多个临床实验在进行,其中安进(Amgen)的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果,现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec,现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床:治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。


值得一提的是,虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市(9)!这个叫H101的病毒在临床上基本无效,被美国和欧洲的药监局多次拍死,但中国药监局勇往直前,不走寻常路,对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了,钱倒是赚了不少,但是也没听说它有什么特别好的效果,安全性倒还好。没效果,但是安全,听起来感觉和吃馒头效果差不多。


总之,溶癌病毒是很古老,很有意思的概念,但临床效果一直很有限。在过去的100多年,这个概念几起几落,但是最近确实有一些临床突破,尤其是和免疫治疗结合以后,也许能产生意想不到的疗效,我们一起拭目以待。至于M1,我现在只能祝它好运了。(未完待续)


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